2021-10-04 11:54:53
Come funziona il nuovo farmaco approvato contro COVID?
La spiegazione del Prof. Gabriele Costantino, direttore del dipartimento di chimica dei farmaci dell’Università di Parma.
PICCOLO MANUALE D'USO: COS’E’ E COME FUNZIONA MOLNUPIRAVIR
Molnupiravir è l’estere ispopropilico della N4-idrossicitidina. E’ un analogo nucleosidico che, de-esterificato nel plasma, fornisce ED-1931, N-idrossicitidina nucleoside, che si comporta da inibitore della RNA-polimerasi RNA dipendente virale.
IL TARGET
La RNA polimerasi RNA dipendente è un enzima (virale) che sintentizza un filamento di RNA leggendo uno ‘stampo’, sempre di RNA.
Ricordiamo che RNA è un polimero formato dalla ripetizione di 4 unità molecolari (nucleosidi), formate ciascuna da uno zucchero, ribosio, e da una base azotata, chiamate adenina, guanina, uracile e citosina. La differenza con il DNA è che quest’ultimo possiede desossibosio come zucchero, e l’uracile e’ sostituito dalla timina.
La RNA polimerasi dunque catalizza la seguente reazione: Nucleoside-Trifosfato +(RNA)n --> (RNA)n+1 + pirofosfato
Cosa vale la pena dire nel contesto del nuovo farmaco?
1) Se si vuole inibire la polimerasi occorre fare un ‘analogo di un nucleoside’ che si lega al posto di uno dei quattro naturali, e per qualche motivo, riesce a bloccare o perturbare la polimerizzazione. (Ci sono altri meccanismi in realtà, ma non ci interessano ora). Molnupiravir (anzi, ED-1931) è uno di questi, lo e’ remdesivir, lo e’ aciclovir ad esempio nel caso dell’Herpes
2) Tutte le RNA-polimerasi virali dei virus a RNA usano lo stesso meccanismo. Non e’ quindi sorprendente, anzi e’ atteso, che questi inibitori – IN VITRO- siano inibitori, con potenza diversa naturalmente, di un sacco di virus, dall’influenza al virus dell’epatite C, dal virus Ebola ai virus SARS.
3) Il sito di legame per i nucleosidi (ricordo, solo quattro quelli naturali) è sottoposto a fortissima pressione evolutiva. E’ molto difficile (non impossibile, naturalmente, e nel lungo periodo succede) che un inibitore nucleosidico riesca a selezionare mutanti, perche’ le mutazioni che sfuggono all’inibitore hanno elevata probabilità di diminuire drasticamente l’efficienza replicativa. Siccome non esistono pasti gratis, questo si paga: si paga in termini di selettività. Un inibitore nucleosidico, qualunque sia, ha un’elevata probabilità di interagire con altre polimerasi, incluse le DNA-polimerasi. La conseguenza di ciò è che tali inibitori hanno – potenzialmente- il rischio di indurre mutagenicità nelle cellule ospiti
LA MOLECOLA
La molecola del molnupiravir è dunque un analogo nucleosidico, con l’ossidrile in 5’ sulla zucchero esterificato. La struttura N4-citidinica, analoga della citosina, è molto interessante e ‘smart’, in quanto esiste in due forme tautomeriche (un atomo di idrogeno che si sposta da un atomo ad un altro) che sono in grado di interagire con adenina e guanina, rispettivamente. Per fungere da inibitore, molnupiravir deve essere de-esterificato e poi fosforilato (a diventare il nucleotide corrispondente) da protein-chinasi della cellula ospite. L’attività inibitoria è attribuita a quest’ultima forma.
LA FARMACOCINETICA
Molnupiravir è attivo per via orale. Cio’ lo pone su di un altro livello rispetto a remdesivir in termini di opportunità clinica. Viene assorbito con cinetica diversa se assunto a stomaco pieno o vuoto, ma l’esposizione plasmatica totale non cambia, dimostrando l’assenza di interazioni con cibi. Il picco plasmatico è rapido (1 h circa) e rapida e’ anche la clearance – monofasica alle dosi supposte terapeutiche. Non c’e’ segno di accumulo.
LA FARMACODINAMICA.
Questa è la parte piu’ interessante. Una volta che la molecola entra nel plasma e viene de-esterificata, deve esser captata dalle cellule di un dato tessuto per esercitare azione antivirale. Ora, facciamo il caso di SARS-Cov2. Le prime cellule ad esser oggetto dell’attività replicativa del virus sono cellule del polmone (generalmente le AT2). Come si fa ad esser sicuri che la molecola vada li e non da altre parti? Già. Questo e’ il problema.
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